개괄
 
    1965년, 영국의 해리 엔젤만 박사는 오늘날은 비교적 알려진 엔젤만 증후군(AS)의 특징적인 증상을 보이는 3명의 아이에 관한 이야기를 기술하기 시작했다. 세 아이는 모두 뻣뻣하며 경련이 있는 걸음걸이, 말을 못 하는 것, 지나친 웃음과 간질을 갖고 있는 것을 발견했다. 이 외에도 다른 몇 가지 병례가 보고되었지만, 그런 병태(病態)는 극히 드문 것으로 생각되어 대부분의 의사들은 그런 환자의 존재조차 의심했다. 북미에서는 1980년 초에 처음 보고되기 시작했으며, 지난 10년 사이에 새로운 보고서들이 나왔다. 엔젤만 박사는 그가 관찰한 증후군에 대해 다음과 같이 기술하고 있다.

“의학의 역사는 질병의 발견에 관한 흥미로운 이야기로 가득 차 있다. 엔젤만 증후군 의 발견도 그 중 하나이다. 약 30년 전 잉글랜드에 있는 내 소아병동에 3명의 장애 아 이가 입원한 것은 순전히 우연이었다. 내가 처음 그들을 보았을 때 그들은 여러 가지 장 애를 가졌고 각기 다른 병을 앓는 것처럼 보였지만 그들의 병에는 공통된 원인이 있는 게 아닌가 생각했다. 오늘날에는 정확한 정밀검사로 아이들이 같은 장애를 가졌다는 증 거를 얻을 수 있으나 당시에는 진단은 순전히 임상 증상에 의존한 것이었다. 세 아이가 같은 장애를 앓는다는 것을 과학적으로 증명할 수 없었기 때문에 이들의 병에 대해 의학 잡지에 발표하는 것을 주저했다. 그러나 휴가차 이탈리아에 갔을 때 우연히 베로나 (Verona)의 카스텔베키오(Castelvecchio) 박물관에서 ‘꼭두각시를 갖고 있는 소년’이라는 유화 작품을 보게 되었다. 그 소년의 웃는 얼굴과 내 환자들의 웃는 얼굴이 너무 비슷하 다는 생각을 갖게 되었다. 그래서 나는 세 명의 환자에 대한 보고서를 쓰기로 했다. 이 름하여 ‘소년과 꼭두각시’ 이 제목이 부모들에게는 만족스럽지 않는 이름이었지만 세 아 이들을 하나의 그룹으로 합치는 방법으로는 충분했다. 이후 명칭은 엔젤만 증후군으로 바뀌었다. 이 보고서는 1965년에 출간되었고, 출간 직후에 다소의 관심을 끌었을 뿐, 1980년대 전반까지는 거의 잊혀져 있었다.”

엔젤만 증후군은 여러 인종에서 발생되는 것으로 전 세계적으로 보고되어 있다. 북미 지역에서 파악되고 있는 증례의 대부분은 코카사스인 인종이다. 정확한 빈도는 모르지만 15,000명에서 30,000명에 한 사람 정도로 추정된다.

 
  발달적/신체적 특징 (Developmental & Physical features)
 
    AS는 대개 신생아기나 유아기에는 발견되지 않는다. 이 시기에는 발육의 문제가 특별하지 않기 때문이다. 부모들은 AS에 대해 읽어본 뒤나 실제로 병을 앓고 있는 아이를 보고 나서야 처음으로 혹시 그런 게 아닐까 의심을 가지게 된다. 병의 특성이 가장 흔히 나타나는 연령은 독특한 행동과 특징이 가장 두드러지는 3-7세 사이이다. 최근, 진단을 위한 임상 기준에 필요한 발달적 신체적 증상 목록이 발표되었다. 내용은 다음과 같다. 진단을 내리기 위해서는 반드시 모든 특징이 다 나타나지 않아도 되며, 전형적인 행동들이 발견되면 처음으로 AS가 아닌가 짐작하게 된다.
 
  발달력(歷)과 검사소견 (Developmental History & Laboratory Finding)
 
    - 정상적인 출생 전 과정 및 출생력 정상, 두위(頭?) ; 중대한 선천성 기형은 없다.
- 생후 6개월에서 12개월 사이에 발달 지체가 있어야 한다.
- 발달은 늦지만 계속적인 발달이 이루어진다.(기본적인 능력의 결여는 없다)
- 대사, 혈액, 화학적 검사치는 정상
- 자기공명영상검사(MRI)나 컴퓨터단층촬영(CT)상 뇌의 구조에서는 이상이 없다(피질 위축이나 탈수(脫髓)가 있기도 하다)
 
  엔젤만증후군의 임상적특징에 대한 합의기준(Consensus Criteria for Clinic Features in AS)
 
   

* 반드시 일어나는 증상 (100%)
- 발달 지체, 기능적으로는 중증
- 언어장애, 단어를 조금 사용하거나 전혀 사용하지 않음(구어적 의사소통보다는 언어나 이해력이 비구어적 의사소통 능력이 더 좋음)
- 운동이나 균형 능력 이상, 대개는 실조성보행이나 사지의 떨림(振戰樣) 운동이 보인다
- 특이한 행동 : 자주 웃음을 터뜨리거나 미소를 짓는다 : 겉보기에는 기뻐하는 것처럼 보인다; 금방 흥분하는 성격, 때때로 손을 날개 치듯 한다 : 과다행동; 짧은 주의 집중

* 자주 보이는 증상 (80% 이상)
- 2세까지 두위(頭?)의 증가가 지연되거나 불균형하게 일어나 소두증(절대적인 또는 상 대적)이 된다.
- 경련, 일반적으로 3세 이전에 발생
- 비정상적인 뇌파(EEG), 큰 진폭(large amplitude)의 극서파(棘徐波 slow spike waves) 가 특징적인 패턴

* 간혹 보이는 증상 (20-80%)
- 사시
- 혀를 내미는 것; 빨기/ 삼키기 장애
- 영아기의 섭식장애
- 하악 돌출
- 널따란 입, 간격이 넓은 치아
- 빈번한 침 흘리기, 혀 내밀기
- 과도한 씹기나 구강운동
- 피부나 안구의 저색소증
- 건(腱:힘줄) 반사의 항진
- 팔을 들어 올려서 구부린 상태로 걷는다
- 열에 대한 과민성
- 수면장애
- 물을 되게 좋아한다
- 후두부 편평

 
  AS의 유전학 기초(Genetic basic of AS)
 
    지난 수십 년 동안 AS를 앓고 있는 사람들의 염색체 연구에서는 아무런 이상도 밝혀내지 못했다. 그러나 보다 개선된 검사방법으로 15번 염색체에 극히 작은 결실 부위가 발견되었다. 형광물질을 원하는 곳에 부착시켜 원하는 무언가가 어디서 발현하는 지 알아보는 분자생물학의 한 가지 기술인 형광동소보합법(Fluorescence In Situ Hybridization;FISH)과 같은 분자생물학적 방법으로 AS환자의 약 70%에서 결실(缺失)을 발견해 낼 수 있었다. 결실 부위는 극히 작지만 분자 단계에서 보면 실제는 상당히 큰 것이라고 말할 수 있다. 그 크기는 400만 염기쌍이 들어있는 길이이며, 이는 많은 유전자를 갖고 있기에 충분한 크기이다.

15번 염색체의 결실 부위에는 부모 가운데 어느 쪽에서 유래됐느냐에 따라 활성화되기도 하고 불활성화되기도 하는 유전자가 포함되어 있는 것으로 알려져 있다(즉 모친으로부터 온 15번 염색체에서는 유전자가 작동하기도 하며, 부친으로부터 온 유전자는 작동하지 않을 수 있다.) 부모 중 누구로부터 유래됐느냐에 따라 달라지는 유전자의 활성화를 유전적 각인(imprinting)이라고 한다. AS에서 보이는 결실은 모친 유래의 15번 염색체에서만 일어나고 있기 때문에 AS를 일으키는 유전자는 모친 유래의 15번 염색체에서만 활성화된다는 것을 예측할 수 있다. 부친 쪽에서 유래된 15번 염색체에서만 활성화되어 있는 유전자의 붕괴는 프라다 윌리 증후군(Prader-Willi Syndrom : PWS)이라는 다른 발달 장애를 일으킨다는 것이 현재 알려져 있다. PWS유전자는 실제 AS 유전자에 인접해 있지만 서로 다른 것이다. 아래 그림은 결손 부위를 포함한 15번 염색체의 모식도(模式圖)이다.

1997년, AS 환자의 5% 정도에서 AS결실 부위 중 UBE3A로 불리는 유전자가 돌연변이를 일으킨 것이 발견되었다. 이러한 돌연변이체들은 한 염기쌍정도로 아주 작은 것이다. 이 유전자는 유비퀴턴 프로테인 리가제(Ubiquitin Protein Ligase)라 불리는 단백질을 암호화하고 UBE3A가 AS를 일으키는 것으로 알려졌다. AS의 원인으로 알려진 모든 기전은 이 유전자의 비활성화나 부재를 일으키는 것으로 나타났다. UBE3A는 유비퀴턴 프로테오좀 경로(Ubiquitin-proteasome pathway)로 불리는 복잡한 단백질 분해체계의 효소 성분을 말한다. 이 경로는 모든 세포의 세포질에 자리 잡고 있다. 이 경로는 다른 단백질에 붙어서 그로 인해 다른 단백질을 분해하게 만드는 작은 단백질 미분자인 Ubiquitin과 관련이 있다. 정상적인 뇌에서는 부친으로부터 유전된 UBE3A는 거의 비활동적이라서 모친 쪽에서 유전된UBE3A가 뇌에 있는 UBE3A의 기능을 담당하게 된다. 모친으로부터 유전된 UBE3A 돌연변이체는 AS를 야기시킨다. 부친으로부터 유전된 UBE3A 돌연변이체는 감지될 만한 영향을 미치지는 않는다. 어떤 가족에게서는 1명 이상의 구성원에게서 UBE3A 돌연변이체에 의해 AS가 생길 수 있다.

AS의 또 다른 원인(2-3%)은 부계 단친성 이(2)염색체(UPD ; 자녀가 부모 중에서 부친으로부터 15번 염색체를 2개 받고, 모친으로부터는 받지 않는 상황)이다. 이 경우에는 어떠한 돌연변이체나 결실은 없다. 아이는 활동성 UBE3A 유전자를 갖고 있지 않다. 부친으로부터 받은 염색체는 뇌-비활동성 UBE3A 유전자만 갖고 있기 때문이다.

AS환자의 네 번째 부류(3-5%)는 부친과 모친 양쪽에서 15번 염색체 복제를 받은 경우이다. 이 경우는 모친으로부터 받은 염색체는 부친으로부터 받은 15번 염색체와 동일한 기능을 한다. 이를 '각인결실(imprinting defect)'이라고 한다. 각인결실을 가진 AS환자들은 ‘각인 센터(Imprinting Center : IC)’ 부위에 아주 작은 결실이 있다. IC는 활동성 UBE3A를 먼 거리에서 통제한다. 그러나 이 통제가 어떻기 이루어지는지는 알려져 있지 않다. 간혹 어떤 가족에서는 1명 이상의 구성원에게서 각인결함으로 인한 AS가 재발하기도 한다.

 
  표 : AS의 유전적 분류 (Table: Genetic Classes of AS)
 
   
커다란 전형적 결실 70% 백반증세 흔함
UBE3A 돌연변이체 5~7% 어머니가 정상적 보인자일 가능성
아버지쪽의 UPD 2~3% 아버지로부터의 15번 염색체 유전
각인 결실 3~5% IC 결실이 있기도 하고 없기도 함
다른 이상 염색체 2% 이상염색체 재배열
알려진 바 없음 15% 모든 진단검사음성반응(FISH, 메틸화, UBE3A, 돌연변이체 분석

* 결손 : 비교적 커다란 결손으로 엔젤만 증후군 환자의 70%에게서 보인다
* 작은 유전적 결손 : 이것은 유전자를 엔젤만 증후군 유전자를 포함한 결손에서도 또는
엔젤만 증후군 유전자를 제어하는 작은 DNA영역을 포함한 결손에서도 일어난다. (위 그림의 엔젤만 증후군 제어영역) 이 분류에 맞는 것은 1%의 증례에서 보인다.
* 결손 없이 : 그러나 부친 유래의 15번 염색체가 1쌍인 것이다. 이것은 단친성 (일방의 부모로부터만) 이염색체(염색체가 2본인 것, 즉 1대의 15번 염색체가 있는 것)라고 부르는데 엔젤만 증후군 환자의 약 3-5%에서 보인다.
* 엔젤만 증후군의 임상 증상을 드러내는 데도 불구하고 유전자 검사에 이상을 확인할 수 없는 환자도 약 10-20% 있다 : 이러한 환자에게는 엔젤만 증후군 유전자의 검출 불능한 작은 이상이 있는지 모른다.

 
  15번 염색체 15q11-13에 존재하는 유전자군
 
 


AS를 일으키는 유전자 기전
부모
(정상)
부모
(큰결실)
부모
(변이)
부부
(부UPD)
부모
(각인된결함)

AS를 일으키는 유전적 메커니즘 : 직사각형은 15번 염색체를 나타낸다. 빗금 친 염색체는 유전자 기능 중 부친 쪽의 유전적 패턴과 DNA 메틸화를 지녔다. 비어있는 염색체는 모친 쪽의 패턴을 지니고 있다. AS는 모친으로부터 받은 UBE3A를 지닌 15번 염색체 부위의 커다란 결실로 인해 발생하기도 하고 모친으로부터 유전된 UBE3A 유전자에 있는 DNA의 염기서열변이에 의해 발생하기도 한다. AS는 부친으로부터 2개의 정상적인 UBE3A를 받고 모친으로부터 1개도 받지 않음으로써 발생하기도 한다. 각인결실의 또 다른 원인은 모친으로부터 유전된 15번 염색체가 부친 쪽의 유전적 기능 패턴과 DNA메틸화를 갖게 되면 발생한다.

 
  의학적, 발달상의 제문제 (Medical & developmental problems)
 
    경련(seizures)
AS 환자의 90% 이상이 발작 증세를 보였다고 보고되어 있다. 그러나 의학적 보고는 보다 중증의 사례를 강조하려는 경향이 있기 때문에 이 숫자는 실제보다 과장되었을 수 있다. 생후 12개월 이전에 발작을 일으키는 것은 25% 이하이다. 대부분은 3세 이전에 발작을 하지만 이후 아동기나 10대 후반의 청소년기에 증상이 나타나는 사례도 드물지는 않다. 경련의 종류는 여러 가지이며(예를 들면 사지의 강직-간대 발작이나 짧은 시간 의식을 잃는 결신발작 등) 다양한 경련 방지용 약을 요한다.
경련 증세는 아이들이 흔히 갖고 있는 사지의 진전(사지를 떠는 행위), 손발의 과다운동, 주의력 부족 등과 확실히 구별하기 어려울 수 있다. 전형적인 뇌파소견에서는 예상 이상의 비정상 소견이 종종 나타나기 때문에 실제로는 발작을 일으키지 않는데도 불구하고 발작을 일으키고 있는 것처럼 보일 수도 있다.
어떤 약제가 최적인가 관해서는 일치된 의견은 없지만 자주 사용되는 약제는 있다. 발프로익산(데파코트, 오르필), 토피라메이트(토파맥스), 카바마제핀(테그레톨), 클로나제팜(클로노핀), 그리고 에소숙시마이드(자론틴) 등이 페니토인(딜란틴), 페노바비탈 또는 ACTH(부신피질호르몬)보다는 더 보편적으로 처방된다. 단일 약제 투여가 선호되지만 경련을 억제할 수 없는 경우가 자주 있다. 약으로 치료되지 않는 아이에게는 케톤(Ketogenic) 식이요법이 이루어져 왔지만 효과가 있는지는 확실치 않다. AS 아이들은 약물 남용의 위험성이 있다. 이들의 비정상적인 운동 양상이나 주의력 부족이 경련으로 오인될 수 있고, 경련 증세가 통제된 상태에서도 뇌파 이상이 잔존하기 때문에 과잉 치료를 받을 수 있는 위험이 있기 때문이다.

보행과 행동이상 (Gait & Movement disorders)
체간(體幹)과 팔다리의 과운동성은 유아기 초기에 발견할 수 있으며, 신경과민성의 실룩거리는(몸의 일부를 꽤 빨리 떠는) 진전양(振戰樣) 운동은 생후 6개월 정도에 나타나기도 한다. 자발적 운동(수의(隨意)운동)은 약간의 경련에서부터 협응이 잘 되지 않는 거칠고 큰 운동에 이르기까지 다양하고 불규칙이어서 여기에 따라 보행, 섭식, 물건잡기 같은 행동이 지장을 받게 된다. 대근육 운동의 발달 이정표는 지체되기 쉬운데, 앉는 것은 보통 12개월 이후에 가능하며, 보행은 3-4세까지 늦어지는 경우가 자주 있다.
유아기에는 경증 환자는 거의 정상 보행이 가능하다. 경한 까치발 보행(발끝으로 걷기)이나 분명한 도약 보행이 보인다. 이것은 앞으로 기대거나 기울어지는 경향을 동반할 수 있다. 앞으로 기우려는 경향은 달릴 때 더욱 뚜렷하며, 팔은 위로 들어 올린 상태이다. 이런 아이들에게 있어서는 평행감각이나 협조운동은 큰 문제가 안 된다. 보다 중증환자는 매우 뻣뻣하고 어색한 로봇 같거나 극히 흔들거리고 떨리는 걸음걸이가 된다. 아이들은 능숙하게 기어 다닐 수 있지만 서있는 자세에서는 불안하거나 경직되기도 한다. 다리는 계속 넓게 벌리고 발은 편평하고 바깥으로 향해 있다. 팔은 위로 올린 채로 팔꿈치는 구부리고 손은 아래로 향하는 AS의 특징적인 보행 자세를 만든다. 아이들 가운데는 운동실조나 연축(攣縮)이 너무 심해서 운동기능이 발달하여 불안정성을 보완할 수 있는 연령에 도달할 때까지는 걸을 수 없는 아이도 있다. AS 진단이 나오기 전에는 이런 보행 이상 때문에 뇌성마비라는 진단이 내려지기도 한다. 보행능력을 향상시키기 위해서는 대개 물리치료가 효과적이며, 간혹 다리의 교정을 위해서는 보조기나 수술 요법이 필요한 경우도 있다.

과다행동 (Hyperactivity:多動性)
과다행동은 AS에 있어서 아마도 가장 전형적인 행동일 것이다. AS는 짧은 주의집중력과 함께 이리저리 움직이는 과다행동으로 가장 잘 설명할 수 있다. 모든 어린 AS 환자는 근본적으로 과다행동의 요소가 있으며, 남아나 여아 모두에게서 동일한 비율로 나타나다. 영유는 계속 손이나 장난감을 입에 갖다 대거나 한곳에서 다른 곳으로 움직이면서 끊임없이 활동을 하는 것처럼 보인다. 심한 경우에는 이런 끊임없는 활동이 타박상이나 찰과상을 입힐 수 있다. 좀 더 나이든 아이들은 꽉 움켜쥐거나, 깨물기, 꼬집기 등의 행동도 보이고 과다행동이 보다 증가되는 경우도 있다. 원치 않는 행동을 줄이고 없애는 데는 부단하고 일관되게 행동을 수정하는 것이 효과적이다.
주의 집중 시간은 대단히 짧아서 AS 아이들은 얼굴의 표정이나 다른 사회적인 신호에 주의를 기울이지 않기 때문에 사회성이 저해 받는다. 경증인 경우는 신호언어와 다른 의사소통 기술을 배우는 데 필요한 충분한 집중력이 있다. 이러한 아이들에게는 교육적/발달적 훈련 프로그램이 그러한 기술을 익히는데 더 쉽고 효과적일 것이다. 청소년들을 관찰한 결과 나이가 들면서 과다행동이 줄어든다. 비록 몇몇은 메덜페니데이트(Methylphenidate, 리탈린)와 같은 약제의 효과를 얻었을지라도 대부분의 AS소아는 과다행동 때문에 약물치료를 받지 않는다. 페노싸이아진(Phenothiazine) 등의 안정제는 그 유효성이나 부작용 때문에 권장하지 않는다.

웃음과 행복 (Laughter & Happiness)
AS환자들에게 웃음이 그렇게 빈번한 이유는 아직 풀리지 않았다. 심지어 정상적인 사람에게 나타나는 웃음조차 아직 잘 알려져 있지 않다. MRI나 CT 스캔을 이용한 환자의 뇌 연구에서는 웃음의 발작을 일으키는 병소라고 의심되는 결함은 발견되지 않았다. 히스테리성 홍소(큰 웃음)간질(Gelastic epilepsy)이라는 웃음과 연관된 간질 발작의 형태가 있지만 이것은 AS에서 일어나는 웃음과는 다르다. AS에서의 웃음은 일종의 운동현상이 나타나는 것이다. 신체적 혹은 정신적 자극들에 대한 대부분의 반응들이 폭소나 폭소 비슷한 얼굴 찌푸림으로 나타나는 것이다. AS 아이들은 다양한 감정을 경험하지만 분명한 것은 행복감이 지배적이라는 것이다.

이 독특한 행동에 대한 첫 번째 증거는 생후 1-3개월에 나타난다. 지속적인 사교적인 미소로 14개월 무렵 처음 발견할 수 있다. 소리를 죽여 키득이거나, 크게 웃기 지속적으로 미소 짓기가 곧이어 나타나면서 일반적인 반사(응)적 웃음을 보이지만 의미 있는 옹알이를 하거나 서투르게나마 말하기를 시작하는 것은 늦어지거나 줄어든다. 이보다 여러 가지 행동 표현들로 그 영아의 성격을 특징적으로 나타낸다. 한 연구에서는 소수의 AS 아이들이 정말로 발작적 또는 전염성의 소리를 내는 웃음을 웃는다고 하였고 웃음보를 터뜨리는 것은 70% 정도에서 나타났다고 하였다. 이보다 더 흔한 현상은 행복해 보이는 얼굴 찌푸림과 성향이 이들의 지배적인 행동양상이라는 것이다. 드물긴 하지만 행복한 성향은 일시적인 현상이고 짜증이나 과다행동이 우세한 특징인 경우가 있다; 이런 경우에는 울기, 소리 지르기(비명지르기), 쉰 소리내기 같은 것이 그 다음으로 나타나는 지배적인 행동이 되기도 한다.

단어와 말 (Speech & Language)
어떤 AS 어린이는 말을 할 만큼의 충분한 이해력이 있는 것처럼 보이지만, 가장 최고의 능력을 발휘하더라도 대화 가능한 구어 능력은 발달하지 않는다. 클레이튼 스미스(Clayton Smith)는 극소수의 아이들만이 1-3개의 단어를 말할 수 있다고 발표했으며, 47명의 사례조사에서 반티릭스와 그의 동료들(Buntirix et al)은 39% 이상이 4단어 이상을 말했다고 보고했지만, 이들이 그 단어를 의미 있게 말하였는지에 대해서는 밝혀지지 않았다. 단친성 2염색체나 극히 작은 염색체 결실의 AS소아는 보다 고도의 언어적-지적 능력을 지니고 있을지 모른다; 비록 발음은 어색할지라도 10-20개의 단어를 사용하는 일이 발생할 수도 있다.

AS환자의 언어장애는 전형적인 발달과정을 거치게 된다. 유아와 소아는 덜 울며, 웃거나 재잘거리는 빈도가 줄어든다. ‘맘마’와 같은 명확한 단어는 생후 10-18개월 무렵에 말하지만 빈도는 적고 상징적인 의미 없이 마구잡이로 사용된다.
2-3세 때까지는 언어발달 지체가 뚜렷하지만 AS 아이가 얼마나 구어적 의사소통을 하는지 분명하지 않을 수 있다; 울거나 다른 목소리 내기도 적다. 3세가 되면 보다 높은 기능을 가진 아이들은 비구어적 언어를 쓰기 시작한다. 어떤 아이는 몸의 일부를 손가락으로 가리키기도 하고, 자기가 하고 싶은 것을 간단한 몸동작(gesture)으로 표시하기도 한다. 그러나 그 아이들은 지시를 따르고 이해하는데 훨씬 더 뛰어나다. 특히 심한 간질이나 극도의 과다행동을 보이는 아이에게서는 시선 맞추기(eye-contact) 같은 의사소통의 제1단계를 달성하기에 충분한 집중력을 얻기 어렵다. AS 아이는 비구어적인 언어 능력은 다양하다. 가장 발달이 좋은 아이에게서는 그림으로 된 의사소통판과 같은 보조기구를 사용하여 몇 가지의 신호 언어를 사용할 수 있다.

정신장애와 발달검사 (Mental retardation & Developmental testing)
발달검사는 주의력부족, 과다행동, 언어장애와 운동장애 등으로 인해 실시하기 어렵다. 이 같은 상황에서는 검사결과는 항상 심한 중증 기능장애로 판정된다. 좀 더 주의력이 좋은 아이들은 중등도 장애 수준의 결과를 보이고 소수의 아이들이 수동적인 사회 기능 항목 등의 몇 가지 범주에서 경증장애 수준의 결과를 보이기도 한다. 우리가 AS의 여러 가지 유전학적 원인에 대해 알게 됨으로써 단친성 2염색체(UPD)가 있는 환자들이 커다란 염색체 결실을 가진 아이에 비하여 임상증상이 가벼운 것을 알 수 있었다.

AS환자의 인지능력은 발달검사에서 나타난 수치보다 높다고 알려져 있다. 이런 사실이 가장 두드러지게 나타나는 영역은 언어이해력과 언어표현력과의 불균형이다. AS 아이들은 언어를 이해할 수 있는 능력 때문에 다른 중증의 정신지체와 쉽게 구별되어진다. 청소년기의 AS아이들은 일반적으로 사회적으로 잘 적응하며, 대부분의 개인적인 신호와 상호작용에 반응한다. 사람들에게 관심을 갖게 되어 그들과의 중요한 우정을 쌓고 가족과 친구들과의 관계를 풍요롭게 하면서 다양한 형태의 표현한다. 단체 활동에 참여하고 가사를 소화해내며 일상생활에 필요한 활동이나 또 맡은 의무를 수행한다. 다른 사람들과 마찬가지로 TV, 스포츠, 해변으로 놀러가기 등의 대부분의 레크리에이션을 즐긴다.

발달 정도에는 격차가 있기 때문에 모든 AS 환자들이 위에 언급한 능력을 가졌다는 것은 아니다. 일부는 정신지체와 주의력부족에서 보다 중증이며, 이는 특히 간질 발작을 조절하기 힘들거나 실조증이나 운동장애가 극히 심한 경우에 그렇다. 다행하게도 대부분의 AS아이들은 이런 심각한 문제를 갖고 있지 않다. 그러나 장애가 경미한 아이들에게 있어서도 소초기 아동기에 나타나는 주의력 결함이나 과다행동 때문에 장래에 중증의 기능장애가 되지 않을까 하는 인상을 준다. 그러나 안정적인 가정에서의 지속적인 행동치료와 자극을 줌으로써 AS 아이들은 이런 문제들을 극복하고 발달이 진행된다.

저색소증 (Hypopigmentation)
AS의 원인이 커다란 염색체 결실의 경우 피부와 눈의 색소 저하가 일반적으로 일어난다. 이것은 색소유전자가 AS 유전자와 인접해 있어서 함께 결손이 일어나기 때문이다. 이 색소유전자는 P단백질을 만드는데 이것이 멜라닌 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.멜라닌은 우리 피부의 주된 색소분자이다. 일부 AS 어린이들은 색소저하가 너무 심하여 백색증이 아닌 가 의심되기도 한다. 단친성 2염색체나 염색체 결실이 아주 적은 경우는 이런 유전자 결손이 없어서 정상적인 피부와 안구 색소를 가진다. 저색소증이 있는 AS아이는 햇빛 과민성이 있기 때문에 차광막을 사용하는 것이 중요하다.P유전자 결실이 있는 모든 AS 어린이들이 저색소증을 보이는 것은 아니며, 단순히 부모보다 상대적으로 옅은 피부색을 가졌을 수 있다.

사시와 안구색소결손 (Strabimus & Occular Albinism)
AS환자들의 조사에서 30-60% 정도가 사시증세를 보인다. 이 문제는 눈에 저색소증이 나타나는 아이들 사이에서 흔하게 나타나는데 이는 망막색소가 시신경로의 정상적인 발달에 중요한 역할을 하기 때문이다. AS에 나타나는 사시 치료는 일반 소아들에게 나타나는 사시 치료와 큰 차이가 없다. 안과의사에게 진단을 받고 모든 시각장애의 보정을 받고 필요하면 안대로 눈을 가리거나 외과적으로 외안근을 수술해준다. 어떤 AS아이들은 과다행동을 하기 때문에 안대나 안경을 쓰는 데는 어려움이 따를 것이다.

중추신경구조 (CNS strusture)
AS환자들의 뇌가 비정상적이라는 보고가 간혹 있기는 했지만, 구조적으로는 정상적이다. 이상이 있는 경우 가장 흔한 MRI나 CT의 변화는 경증의 피질 위축(cortical atrophy:대뇌피질의 두께가 약간 얇아지는 것)이나 경증의 신경섬유의 수초화(myelination:뇌 중심부의 백질이 약간 감소한다)이다. AS환자의 뇌에 대한 세밀한 현미경적인 연구와 화학적 연구도 보고되었지만, 대개의 연구 결과는 특이한 소견이 없었거나 의미 있는 결론을 내리기에는 사례가 너무 적다.

수면장애 (Sleep disorder)
부모들의 보고에 따르면 AS에서는 수면시간이 작고, 자고 깨는 주기에 이상이 있다고 한다. AS영아들에게 수면장애가 있다는 것은 이미 보고되어 왔으며, 행동치료 프로그램을 통해 개선을 보인 한 명의 AS아이에 대해 수면과 기상 주기들이 연구된 적이 있다. 대부분의 부모들은 야간에 깨기 때문에 수면에 방해가 되는 것을 조정하기 위하여 안정되고 폐쇄적인 침실을 만든다. 아이들의 불면으로 가정 생활이 극단적인 장애를 겪을 때는 클로랄하이드레이트(Chloralhydrate)나 디페닐하이드라민(Diphenylhyramine, 베나드릴)과 같은 진정제를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 최근에는 잠자기 전에 0.3mg의 멜라토닌을 투여하는 것이 어떤 아동들에게는 도움이 되기도 하지만 아동이 야간에 잠을 깬 경우에는 투여해서는 안 된다. 그러나 대부분의 AS영아들은 수면제를 복용하지 않으며, 수면제를 사용하더라도 장기간 사용하게 되지는 않는다.

섭식장애와 구강운동행동 (Fee ding problem & Oral-motor behavior)
섭식장애를 보이는 빈도는 매우 많지만 일반적으로 중증은 아니며 보통 초기에 빨기와 삼키기 어려움으로 나타나게 된다. 혀의 움직임은 혀를 내밀거나 전반적으로 불균형한 입 운동으로 인해 움직임에 상호 보완성이 없어진다. 이 때문에 빨기를 시작하고 모유 수유를 지속하는데 장애가 나타나며 우유병으로 우유를 먹이는 것이 더 쉽기도 하다. 구토 증세가 자주 나타나는 것은 우유의 소화불량(formula intolerance)이나 위 식도역류 같은 것으로 해석될 수 있다. 섭식장애는 체중증가가 안되거나 잘 먹지 않는 것 때문에 의사에게 옴으로써 알게 되는 경우가 많다. 드물기는 하지만 심각한 위 식도역류에 대해서는 외과적 수술이 필요할 수도 있다.

AS아이들은 무엇이든지 입안에 넣으려는 것으로 유명하다. 영아기 초기에 손이나 때로는 발을 빠는 것은 비일비재하다. 나중에는 대부분의 탐색활동은 구강조작(oral manipulation)과 씹기로 이루어진다. 혀의 모양이나 크기는 정상적이지만 30-50%에서는 지속적인 혀 내민단느 것이 특징적이다. 어떤 아이들은 지속적으로 혀를 내밀고 침을 흘리며, 어떤 아이들은 웃는 동안에만 혀를 내밀기도 한다. 혀를 내미는 행동은 아동기 후반 무렵이 되면 그것을 알아보기 어려울 정도로 큰 문제가 되지 않는다. (어떤 아이들은 구강운동치료 이후 개선되기도 한다) 혀를 내미는 행동을 보이는 대부분의 AS 아이들은 아동기동안 지속될 수 있으며, 성인이 된 후까지 지속되는 경우도 있다. 침을 흘리는 것은 종종 지속적인 문제이며, 심한 경우는 턱받이를 필요로 하기도 한다. 침의 생성을 억제하기 위하여 스코폴아민(Scopolamine)같은 약을 사용하기도 하지만 장기적인 효과를 주지 않는다.

신체발육 (Physical growth)
신생아들은 신체적으로 건강해 보이지만 어떤 아이는 생후 12개월까지 머리 성장이 감소하여 상대적-절대적 소두증(microcephaly)이 나타날 수 있다. (절대적 소두증은 두위가 전체의 2.5퍼센타일 이하에 속하는 경우) 절대적 소두증의 발생빈도는 88-34%까지 다양하며, 결실이 없는 경우를 포함하면 25%까지 낮아진다. 그러나 대부분의 AS아이들의 경우 3세가 되면 머리둘레가 전체의 25퍼센타일까지 낮아지고 때로는 납작한 뒷머리가 동반하기도 한다. 평균 키는 정상적인 아이들의 평균보다 작지만 대부분의 AS 아이들은 정상적인 범주에 든다. 성인의 경우에는 AS환자 8명을 연속해서 조사한 결과 4피트 9인치에서 5피트 10인치까지로 나타났다. 가족적 요소가 영향을 미치기 때문에 키가 큰 부모들의 AS 자녀들은 AS어린이들의 평균보다 큰 경향이 있다. 영아기 때는 섭식문제로 체중증가가 더딜 수 있지만 아동기 전반까지는 대부분 AS어린이들은 거의 정상적인 피하지방을 갖게 된다. 비만증은 아동기 후반에는 급격한 체중증가가 오기도 한다.

교육 (Education)
AS아이들의 심한 발달지연에 대해서는 다양한 조기 훈련과 풍부한 프로그램이 갖추어져 있다. 보행이 불안정하거나 불가능한 아이들은 물리치료가 유용하다. 작업치료는 소근육 운동이나 구강운동조절을 향상시키는데 효과적일 것이다. 저긴장증이 있는 아이나 운동실조가 심한 아이들에게는 자세를 잡아주는 특수한 의자나 보조 장치가 필요하다. 언어치료는 필수적이며, 비구어적 의사소통 방법에 초점을 맞추어야 한다. 그림카드, 의사소통판 같은 보완대체 의사소통 도구들을 가능한 가장 적절한 시기에 빨리 사용해야 할 것이다.

극히 활동적이며 과다운동을 보이는 AS 아이들은 교실에 특수한 시설을 갖추어야 하며, 교사 보조는 아이가 교실에 잘 적응하도록 도와야 한다. 주의력부족과 과다행동을 하는 AS아이들은 그들 자신을 표현할 수 있고, 그들의 과다행동을 해소할 수 있는 공간이 있어야 한다. 교실의 배치는 교실의 물리적인 디자인과 교과과정 프로그램을 고려해서 설계하여 AS아이들이 학교환경에 적응할 수 있게 해야 한다. 개별화와 유통성이 중요하다. 학교나 가정에서 일관된 행동 수정을 함으로써, AS 아이들이 스스로 화장실에 갈 수 있게 해주고(계획적 훈련), 스스로 식사하기, 옷 입고 벗기, 집에서의 일상생활을 가능하게 해준다.

청소년기(Young adulthood)
사춘기는 1-3년 정도 지연되지만 성적 성숙은 정상적인 2차 성징의 발달과 함께 일어난다. 이 시기에 약간의 체중증가가 있지만 비만은 드물다. 청소년 AS 환자는 계속 배우며, 정신기능 면에서 두드러진 퇴행이 있는 지는 아직 보고되지 않았다. 아이들의 신체적 건강은 양호한 것이 분명해 보인다. 어떤 환자들은 청년기 초기와 성년기에 간질을 억제하기 위한 항경련제 사용을 끝내는 경우도 있다. 중증의 운동실조를 가졌을 경우 보행훈련을 하지 않으면 보행능력을 상실할 수 있다. 청소년기에 척추측만이 진행될 수 있으며, 이는 특히 보행이 불가능한 환자에게는 문제가 될 수 있다. 척추측만은 증상이 진행되는 것을 예방하기 위하여 초기에 보조기를 사용하여 치료하고 심할 경우에는 수술요법이 필요하게 된다. 수명은 극적으로 짧지는 않은 것 같다. 58세 된 여자 환자와 30-40대의 여러 환자를 알고 있다.

 
  AS의 임상검사(Laborayory testing for AS)
 
    AS가 의심되는 아이는 우선 고해상의 염색체 분석을 하며 다른 염색체 이상이 없는지 확인하는 것이 보통이다. 왜냐하면 다른 염색체 이상에서도 정신지체, 소두증, 간질 등이 나타나기 때문이다. 염색체 검사와 함께 형광동소보합법(FISH)을 동시에 하는 것이 보통이다. 이것은 새로 개발된 검사방법으로 분자표지(molecular tag)를 사용하여 15번 염색체의 결실을 검출한다. 이 표지를 염색체에 직접 가한 후, 표지에 특수 염색을 하여 현미경을 통해 검사하게 된다. FISH검사는 일반 염색체 검사보다 월등히 뛰어나다. AS 아이들은 15번 염색체를 충분히 검사하여 구조적으로 정상임을 확인해야 한다; 이에 덧붙여 모친쪽의 염색체 검사는 모친 쪽의 15번 염색체가 구조적으로 정상이라는 부가적인 증거를 제공해 준다. AS의 진단검사는 ‘DNA메틸화’ 검사가 우선되거나 염색체검사와 FISH검사를 함께 하기도 한다. 메틸화검사에서 단친성 2염색체 결실이나 각인결실뿐 아니라 커다란 결실도 검출할 수 있다. 단친성 2염색체의 확인에는 다른 분자생물학적 검사를 부가할 필요가 있다.(통상 부모의 혈액 분석이 필요) 각인센터의 변이를 확인키 위해서는 각인센터의 특수한 분자 결실분석법이 필요하다. AS 환자의 약 80-85%는 이러한 복합 검사로 진단할 수 있지만, UBE3A 유전자에 대한 부가적인 유전자 검사를 해야 이상 소견을 검출해 낼 수 있는 소수의 환자군이 여전히 남아있다. 이런 경우 몇몇 임상검사실에서는 임상적으로 유용한 UBE3A에 대한 분자분석이 가능하지만 검사 비용이 비싸다. 각인센터 부위의 분자검사는 다량으로 임상적으로 사용되지는 않지만 몇몇 연구실에서는 시행되고 있다.
 
  유전상담(Genetic counselling)
 
    AS환자의 70-75% 정도가 자생적으로 일반적으로 큰 염색체결실과 부친 쪽의 단친성 2염색체에 의해 일어난다. 이 그룹의 재발은 극히 드물고 재발 위험은 1% 이하로 평가되었다. 태아기 때의 진단은 세포유전검사나 분자검사를 통해 가능하다.

각인센터 돌연변이에 의한 AS환자들은 이 돌연변이가 정상적인 모친에게서 유전된 것이거나 자생적으로 생긴 것일 수 있다.(유전된 것이 아님) 전자는 이론상 재발 위험이 50%이며 후자는(자생적 돌연변이) 재발 위험이 1% 이하이다.

각인센터 돌연변이와 마찬가지로 UBE3A 돌연변이에 의한 AS환자들은 돌연변이를 모친에게서 받았거나 자생적으로 받은 것이다. 전자는 재발 위험이 50%이고 후자는 1% 이하이다. 각인센터와 UBE3A 돌연변이체들이 분자적인 특징이 있기 때문에 태아기의 진단은 분자검사에 의해 가능하다.

구조적으로 비정상적인 15번 염색체를 가진 AS(예, 염색체 전좌)는 재발의 위험이 높을 것이다. 이런 경우 재발 위험은 특정 이상염색체와 그에 따른 재발 위험을 기초해야 한다. 태아기 때의 진단은 세포유전검사와 분자검사로 가능하다.

정상적인 유전자 소견을 보이는 AS환자의 위험 재발을 측정하는 것은 매우 어려운 일이다.(앞에서 언급한 원인이 전혀 없는 경우) 이 그룹에서 가족 내 여럿이 발병이 일어나는 경우 재발 위험이 전형적인 큰 결실을 지닌 사람보다 높은 것은 분명하다. 이 그룹에서 AS가 발생하는 원인이 좀 더 확실해질 때까지는 이론적으로는 재발 위험이 50% 이상이라는 점에 주의할 필요가 있다. (만약 밝혀지지 않은 AS 원인이 되는 돌연변이가 모친으로부터 유래되었다고 가정한 경우이다)

산전 검사로 시행되는 일반 염색체검사는 종종 결손이 있는 AS 태아도 정상인 것처럼 해석되기도 한다는 것을 유의해야 한다. 15번 염색체에 있는 작은 이상을 이런 종류의 검사로는 검출할 수 없기 때문이다. 15번 염색체의 정상여부를 알아보기 위한 산전검사는 특수 15번 염색체 검사와 FISH검사가 필요하다. AS인 태아는 신체는 정상이기 때문에 태아의 초음파는 AS와 부합된 신체적 이상을 탐지하는데 방해가 된다. 양수량과 알파-페토(α-feto-protein) 태아 단백질량도 정상으로 나타난다.

재발위험측정은 복잡하기 때문에 AS를 잘 아는 전문가와 유전상담을 권장한다.

 
  이 글은 AS재단(The Angelman Syndrom Foundation) 개인즈빌(Gainesville)에 있는 플로리다 대학교 소아과 유전학부의 레이몬드 필립스(Raymond C. Philips) 부서의 의사 찰스 윌리암(Charles Williams)과 샬롯즈빌(Charlottesville)에 있는 버지니아 의과대학의 소아과와 생화학 및 분자유전학 교실의 죠셉 와그스탭(Joseph Wagstaff) 박사의 도움으로 쓰여졌다.

이 글은 http://www.angelman.org 에서 Info For Families의 Facts About Angelman Syndrome: Information For Families을 번역한 것입니다.
웹 사이트 http://www.angelman.org/factsofas.htm
번역은 남 연주님께서 감수는 서울장애인종합복지관에서 의료 진단을 맡고 계시는 이 미경 선생님께서 도와주셨습니다.

도와주신 분들께 진심으로 감사드립니다.